Seit 1996 hat sich Axelrod als einer der führenden internationalen Dirigenten der Gegenwart etabliert, mit einem außergewöhnlich vielfältigen Repertoire, das von den grundlegenden Klassikern, sowohl orchestral als auch operistisch, bis hin zu zeitgenössischer Musik und Crossover reicht. Seine innovativen Themen, seine musikalische Tiefe und sein charismatischer Stil wurden sowohl vom Publikum als auch von der Kritik vielfach gelobt und anerkannt. Im Jahr 2020 wurde Axelrod für seine herausragenden Beiträge und Interpretationen mit dem Special Achievement Award der International Classical Music Awards ausgezeichnet.

Seit 2022 ist John Axelrod Chefdirigent des Bukarester Sinfonieorchesters und Vorsitzender der Jury der Dirigentenakademie und des Internationalen Wettbewerbs in Bukarest. Seit 2024 ist Axelrod Gastprofessor am Tokyo College of Music und Gastprofessor/Leiter des Diplomprogramms für erste Violinen an der Stauffer Academy in Cremona. Im September 2023 wurde eine Aufnahme mit dem Bukarester Sinfonieorchester, die die beiden Fassungen von Robert Schumanns Sinfonie Nr. 4 op. 120 mit großem Erfolg bei Orchid Classics veröffentlicht. Unter dem Titel Schumann 41/51: Florestan & Eusebius untersucht Axelrod, wie Robert Schumanns bipolare Störung die ursprüngliche und die überarbeitete Fassung dieses beliebten Werks beeinflusst hat, und liefert damit erstmals in der Diskografie ein überzeugendes Argument für die Veröffentlichung beider Fassungen auf einer CD, die als „Best Orchestral Recording“ bei den International Classical Music Awards 2023 nominiert war.

Neben zahlreichen anderen Titeln hatte Axelrod die Ehre, als erster Gastdirigent zum Konzert zum Schweizer Nationalfeiertag 2024 eingeladen zu werden. Von 2018 bis 2023 war Axelrod erster Gastdirigent des Kyoto City Symphony Orchestra. Von 2014 bis 2020 war Axelrod künstlerischer Leiter und Dirigent des Real Orquesta Sinfónica de Sevilla. Weitere wichtige Ämter waren die des Ersten Gastdirigenten des Sinfonieorchesters Mailand von 2011 bis 2018, des Chefdirigenten des Pacific Music Festival von 2016 bis 2018, des Musikdirektors von NHK Jazz im Metropolitan Theatre Tokyo von 2014 bis 2016, Musikdirektor des Orchestre National des Pays de la Loire von 2009 bis 2013, Musikdirektor von „Hollywood in Vienna“ mit dem ORF Radio-Symphonieorchester Wien von 2009 bis 2011, Musikdirektor und Chefdirigent des Luzerner Sinfonieorchesters und des Theaters Luzern von 2004 bis 2009, Erster Dirigent der Sinfonietta Cracovia von 2001 bis 2009 und Gründer und künstlerischer Leiter des OrchestraX in seiner Heimatstadt Houston von 1997 bis 2003.

Zu seinen zahlreichen Kooperationen, Einladungen und Aufnahmen mit Orchestern zählen unter anderem das Radio-Sinfonieorchester Berlin, das NDR Sinfonieorchester Hamburg (Elbphilharmonie), das Gewandhausorchester Leipzig, die Filarmonica della Scala, das Orchestre de Paris, das NHK Symphony Orchestra, das Danish Radio Symphony Orchestra, das Prague Radio Symphony Orchestra, die Camerata Salzburg, die Weimarer Staatskapelle und das Mozarteum Orchester Salzburg. In den Vereinigten Staaten dirigierte Axelrod unter anderem das Chicago Symphony Orchestra, das Los Angeles Philharmonic und das Philadelphia Orchestra. Axelrod debütierte 2018 mit großem Erfolg mit dem Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks und kehrte mit dem Philharmonia Orchestra London zum MITO Festival 2022 an die Mailänder Scala zurück. Weitere wichtige regelmäßige Festivalauftritte sind beim Enescu, in Salzburg, Luzern, beim Montreux Jazz Festival, beim Beethoven Easter Festival und beim Schleswig-Holstein Musik Festival.

John Axelrods bedeutende Operntätigkeit umfasst Bernsteins Candide am Théâtre du Châtelet, an der Mailänder Scala und beim Maggio Musicale Fiorentino, Eugen Onegin am Teatro San Carlo in Neapel, Aufstieg und Fall der Stadt Mahagonny von Kurt Weill am Teatro dell‘Opera in Rom und Mirandolina von Martinu am Teatro la Fenice. Für das Lucerne Festival dirigierte er weitere Opern, darunter Rigoletto, The Rake's Progress, Don Giovanni, Die Dreigroschenoper, Falstaff und Idomeneo. Axelrod dirigierte Gianni Schicchi zur Eröffnung des Puccini-Festivals 2020 und kehrte 2021 zurück, um eine neue Produktion von Turandot unter der Regie von Daniele Abbado zu dirigieren. Axelrod hat das klassische und zeitgenössische Repertoire für Sony Classical, Warner Classics, Naxos, Ondine, Universal, Naïve und Nimbus aufgenommen und einen Zyklus mit Sinfonien von Brahms und Liedern von Clara Schumann mit dem Orchestra Sinfonica di Milano Giuseppe Verdi und den Sängern Dame Felicity Lott, Nicole Cabell, Indra Thomas und Wolfgang Holzmair unter dem Titel „Brahms Beloved“ veröffentlicht (bei Telarc, produziert vom Grammy-Preisträger Michael Fine).

Seit drei Jahrzehnten in der Förderung junger Musikerinnen und Musiker besonders engagiert, hat John Axelrod u.a. Tourneen des Schleswig-Holstein Festival Orchester zu den Salzburger Festspielen geleitet und das Santander Orchestra und Sinfonia Iuventus in Polen, das Orchestra Giovanile Italiana, die Accademia della Scala auf Tournee in Muscat, die NordDeutsche Junge Philharmonie auf Deutschlandtournee und das Wiener Jeunesse Orchester dirigiert. 

John Axelrod schloss 1988 sein Studium an der Harvard University ab. 1982 von Leonard Bernstein persönlich unterrichtet, studierte er 1996 auch am Konservatorium von St. Petersburg bei Ilja Musin. Christoph Eschenbach förderte ihn von 1997 bis 2000, als er sein Debüt als Assistent mit Parsifal bei den Bayreuther Festspielen feierte.